Passaggio dei farmaci attraverso le membrane cellulari

Le modalità di passaggio del farmaco attraverso le membrane biologiche sono 5: Passaggio dei farmaci attraverso le membrane cellulari

  1. Diffusione semplice
  2. Filtrazione
  3. Diffusione facilitata
  4. Trasporto attivo
  5. Endocitosi/Pinocitosi

DIFFUSIONE SEMPLICE

Si tratta del metodo più usato dalle particelle liposolubili che possono normalmente attraversare la porzione lipidica della membrana cellulare seguendo un gradiente di concentrazione. Il meccanismo non è saturabile e non è selettivo. È vantaggioso che il peso molecolare sia ridotto in modo da favorire il passaggio a parità di liposolubilità. Segue la legge di Fick (la diffusione è direttamente proporzionale alla differenza di concentrazione e alla superficie di separazione, è invece inversamente proporzionale allo spessore della parete).

FILTRAZIONE

Si tratta del passaggio delle molecole idrosolubili attraverso le membrane. Esse sono trasportate tramite dei canali ionici appropriati (pori idrofili presenti nella porzione proteica delle membrane o, più spesso, attraverso i pori presenti tra cellula e cellula) che effettuano il passaggio delle molecole secondo gradiente di concentrazione o elettrico (ed eventualmente idrostatico e/o oncotico).Le molecole che possono passare attraverso questo sistema sono molto piccole (in genere ioni come Litio e Iodio).

EFFETTO DEL PH SUL PASSAGGIO DEI FARMACI ATTRAVERSO LE MEMBRANE

Molti farmaci sono acidi o basi deboli, quindi in soluzione si trovano in due forme in equilibrio tra loro, forma dissociata e forma indissociata. Le forme indissociate non sono cariche e possono quindi  attraversare le membrane biologiche.

I farmaci acidi (HA = forma indissociata) liberando un H+ portano alla formazione di un anione carico (A- = forma dissociata):

HA ↔ H+ + A-

La forma protonata di una base debole di solito è carica (BH+ = forma dissociata), può liberare H+ generando una forma neutra (B = forma indissociata):

BH+ ↔ H+ + B

Solo le forme HA e B sono liposolubili e potranno passare attraverso la membrana. Il rapporto tra le varie forme in un ambiente specifico è determinato da:

  • pH della soluzione (pH = – log [H+])
  • pKa dell’acido o della base. Il pKa è il pH a cui la forma dissociata e quella indissociata sono in equilibrio tra loro nella stessa concentrazione. Il pKa può essere considerato la misura della forza di attrazione del protone verso la molecola, gli acidi forti liberano facilmente il protone in soluzione ed hanno un pKa molto basso, gli acidi deboli invece trattengono con più forza il protone ed hanno un pKa più alto.

Acidi e basi deboli: composti che in soluzione tendono a mantenere un equilibrio spostato verso le forme dissociate (a destra nelle equazioni sopra riportate). Un acido forte ha un pKa basso, una base forte un pKa alto.

Farmaci acidi e basici con pKa

Il pH, il pKa e le concentrazioni relative delle specie elettrolitiche possono essere messe in relazione attraverso la equazione di Henderson-Hasselbalch che afferma che:

pH = pKa + log (specie non protonata / specie protonata)

Per un acido: log ([acido non ionizzato]/[acido ionizzato]) = pKa – pH

Per una base: log ([base non ionizzata]/[base ionizzata]) = pH – pKa

  • acido non ionizzato = HA = forma indissociata = specie protonata
  • base non ionizzata = B = forma dissociata = specie non protonata
  • acido ionizzato = A- = forma dissociata = specie non protonata
  • base ionizzata = BH+ = forma indissociata = specie protonata

In questo modo è possibile sapere se in un dato distretto dell’organismo (ad es. nello stomaco, che ha un pH molto basso) il farmaco potrà attraversare le membrane o se sarà in prevalenza ionizzato e quindi non assorbibile.

Si raggiunge l’equilibrio di distribuzione quando la forma permeabile del farmaco raggiunge un’uguale concentrazione in tutti i comparti dell’organismo raggiungibili dal farmaco. A quel punto al variare del pH dei vari ambienti la forma indissociata resterà pressochè nella stessa concentrazione, mentre la forma ionizzata subirà drastiche variazioni in base al pH.

  • se pH < pKa (e quindi (pH – pKa) < 0) predominano le forme protonate (HA e BH+) -> acidi più permeabili (più l’acido è forte e più serve un pH basso)
  • se pH > pKa (e quindi (pH – pKa) > 0) predominano le forme non protonate (A- e B) -> basi più permeabili (più la base è forte e più serve un pH alto)

Ionizzazione farmaci in base al pH

Pertanto si può dimostrare che gli acidi deboli tendono a restare indissociati a pH basso mentre si dissociano a pH basico liberando il protone. È il caso dell’aspirina che per quanto detto sopra risulta maggiormente permeabile a livello della mucosa gastrica.

Le basi deboli come la peptidina tendono a liberare il protone in ambiente basico con prevalenza della base indissociata (B) e quindi maggior permeabilità in distretti come il duodeno.

TRASPORTATORI

I trasportatori sono di 2 tipi:

  1. Trasportatori selettivi: specifici per peptidi, aminoacidi e zuccheri. In alcuni casi si possono verificare dei fenomeni di competizione con i cibi (es L-DOPA).
  2. Trasportatori scarsamente selettivi:
  • ABC (ATP binding cassette): sfruttano l’energia proveniente dall’idrolisi di una molecola di ATP e fanno parte quindi dei trasporti attivi effettuati contro gradiente di concentrazione (es. proteine associate alla resistenza multifarmaco = MDR)
  • SLC (solute carrier): utilizzano l’energia elettrochimica generata da gradienti ionici e responsabili del trasporto passivo facilitato (trasportatori di anioni organici e trasportatori di anioni inorganici).

DIFFUSIONE FACILITATA

Avviene attraverso la membrana fosfolipidica secondo gradiente di concentrazione ma non è strettamente regolata da esso.

Si avvale di trasportatori proteici o carrier che permettono il passaggio di certe sostanze.

È un meccanismo saturabile, selettivo e antagonizzabile.

TRASPORTO ATTIVO

Avviene attraverso la porzione lipidica della membrana, anche contro gradiente di concentrazione. Richiede la presenza di trasportatori.

È selettivo, antagonizzabile e saturabile.

ENDOCITOSI e PINOCITOSI

Permettono il passaggio di molecole anche molto voluminose, ma solo se presenti recettori specifici per proteine di trasporto.

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